国家1类创新药物“优欣定胶囊” 项目简介

    优欣定胶囊按国家《药品注册管理办法》为中药1类新药，国内外首创，属原创性新药，具十分显著的抗抑郁疗效和特色优势。2009年，优欣定胶囊一次性获得国家食品药品监督管理局三期临床试验研究批文，目前I期和IIa期临床试验均已结束，正在开展IIb期临床试验研究。

一、 抑郁症的病因学进展与新型抗抑郁药研究

Ø单胺类递质的降低是病变的结果而不是原因

Ø神经细胞的退行性病变可能是原因

前脑与海马区神经生长因子表达降低

海马区神经再生受到抑制

Ø新的治疗手段

促进神经细胞保护

刺激神经细胞再生

二、市场同类药物的特点及其缺陷

    目前国内外治疗抑郁症的主要临床药物几乎全是西药，且全球几大抗抑郁药物的专利均已过期。抗抑郁药物国际市场这种近乎无专利药的真空状态为优欣定胶囊占领优势市场空间提供了良好机遇。

    在治疗抑郁症的化学药物中，最常使用的是SSRIs类药物，但患者用药后会产生较多的副作用，主要表现为胃肠道不适（恶心、厌食、腹泻、稀便或便秘较多见）、中枢神经症状（头痛、头晕、焦虑、紧张、失眠）、植物神经症状（如口干、多汗、震颤、体重减轻或增加）、过敏反应（皮疹发生率约4％）、性欲低下等，在一定的剂量下还可能出现痉挛发作和心肌传导抑制。另据澳大利亚药物不良反应第四期公报称，青少年使用SSRIs有增加自杀倾向的可能。同时，大约1/3的抑郁症患者对单一抗抑郁治疗没有效果，更有可能发展为难治性抑郁，这已成为目前临床上一个治疗难题。另外，治疗的长期性使患者对安全性高、效果好的新产品有着迫切的需求。因此，开发一种较为安全有效的抗抑郁药物已成为当务之急。

    优欣定胶囊就是在这种情况下研制的抗抑郁中药1单体化合物药物。研究显示，优欣定胶囊不仅在抑郁症的疗效上不逊色于目前临床的主要药物“氟西汀”，而且尚未发现氟西汀及其他抗抑郁西药的副作用。同时，优欣定胶囊与现有西药有不尽相同的作用机制，即除阻断肾上腺素神经末梢对NA、5-HT再摄取外还通过很好的神经细胞保护作用而达到治疗的效果。

三、优欣定胶囊的特色及其优势

1.创新理念：优欣定胶囊是从我国传统抗抑郁中药人参出发，突破传统研究思路，以现代药代动力学的研究成果和手段，追踪中药口服吸收入血并达到脑组织的有效活性代谢物（S111），利用创新专利工艺加以提炼并实现原料生产的产业化，进而通过深层次研究，原创性地开发出的抗抑郁新药。

2.专利工艺：优欣定胶囊的有效成分(S111),按传统工艺需要高纯度的原料，并在高温条件下制备而得，且目标产物收率较低。我中心经过数年研究，成功得到适合工业化生产的创新生产工艺，该工艺具有反应条件温和、成本低、产物易分离纯化的优势，以高收率得到高纯度的S111。此项制备工艺已获得国家专利局颁发的发明专利证书。同时，该工艺创新选用了其它同属植物来分离提取S111，原料资源更为丰富、价格更为低廉，从而更好地控制了生产成本。

3.药效显著: 临床前研究结果表明，S111的抗抑郁效果与临床使用上的主要化药氟西汀相当，疗效显著。在抗利血平眼睑下垂模型、抗利血平致运动不能模型、小鼠悬尾法与强迫游泳法获得性绝望抑郁模型、慢性应激性大鼠抑郁模型以及大鼠嗅球损毁抑郁模型的行为学试验中，优欣定胶囊与氟西汀相比均无显著性差异。

4.安全无副作用: 药理毒理研究未发现任何不良发应。在一般药理学研究的试验剂量下对小鼠的自发活动无明显影响；对小鼠戊巴比妥钠所致睡眠时间无明显延长作用；对小鼠戊巴比妥钠阈下催眠作用无明显影响，对中枢神经系统未造成不良影响；对Beagle 犬心血管、呼吸系统无明显影响。S111对SD大鼠经口给药的最大可给药剂量相当于人拟用剂量的1888倍；对Beagle犬经口给药的最大可给药剂量相当于人拟用剂量的500倍，

证明优欣定胶囊是一种安全性极高的新型药物。I期临床试验结果也再次证明其极高的安全性。

5. 机理独特：动物模型、转录组学和细胞生物学的初步研究结果表明，S111的作用机制涉及多个环节，包括阻断肾上腺素神经末梢对已释放的NA、5-HT的再摄取，从而增加与受体结合的NA和5-HT含量，增强NA、5-HT的活性。同时亦有可能与抗脑组织氧化和抑制应激刺激导致的下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能亢进，减少糖皮质激素分泌有关,并且对海马和下丘脑中多个与抑郁症相关的神经递质受体有一定的选择性调控作用；更重要的是，S111的抗抑郁机理更可能通过上调神经细胞膜脂筏相关的AKT（Lipid associated AKT）的磷酸化，上调神经营养因子BDNF以及促进海马区神经细胞增生（neurogenesis）达到对神经细胞的保护。优欣定和氟西汀给药动物的大脑分区转录组学对比研究表明，两者调控的基因除了有少量的重叠外，S111的基因表达谱与氟西汀的差异巨大。因此，优欣定作用机制独特，与常用的 SSRI 不完全相同。

6. 全球专利保护： S111的抗抑郁功能已获得国家专利局颁发的发明专利证书，并已获得中国、美国、英国、法国、德国、瑞典、意大利、日本、韩国专利局颁发的应用专利证书。

以上研究表明：优欣定胶囊是一个不可多得的抗抑郁新药；在当今抗抑郁一线药物专利大都过期，全球都在寻找具有新作用机理、既安全又有效的抗抑郁新药的形势下，优欣定胶囊一旦成功上市，将很可能成为精神神经类领域的一个“重磅炸弹”式大药。

四、 优欣定胶囊的Ⅰ期临床结果

    一期临床试验于2010年10月启动并于2011年5月结束。临床试验的主要研究内容包括单次耐受、多次耐受、药动学以及食物对药动学影响等。其中耐受试验所设置爬坡剂量以临床前试验数据为依据，涵盖了较大范围，最高爬坡剂量远大于推算的临床有效剂量。研究表明：1）一期临床的安全性评价试验表现出良好的安全性，未见明显不良反应；2）优欣定胶囊在人体过程成线性动力学，药物在体内无蓄积性；3）食物对药代学有较强的正面影响，可增加优欣定胶囊有效成分的生物利用度，药物与食物同服时可能会增强药物疗效。

五、 优欣定胶囊的IIa期临床结果

    优欣定胶囊IIa安慰剂对照的方法，探索其抗抑郁临床疗效是否存在可能的剂量-疗效关系并进一步确认其安全性。日前由上海精神卫生中心主持、北大六院等7家临床机构参与的120例多中心临床试验揭盲结果表明，优欣定在主要例多中心临床试验揭盲结果表明，优欣定在主要剂量范围内显示出良好的量效关系，且中、高剂量组疗效表现出优于安慰剂组的趋势。同时，优欣定各剂量组（含最高剂量组）均未见与药物相关的严重不良事件，其他不良事件发生率低且程度轻微。

    临床试验专家认为，本次临床试验显示出的量效关系表明，中高剂量组进入有效剂量范围的可能性很大并再次确认了该药物优良的安全性。因此，本次试验达到了预期的目的。与此同时，优欣定凸显的良好的临床安全性，为其下一步临床研究提供了重要的基础和依据。